骨髓纤维化新药临床试验：pelabresib联合芦可替尼

本临床药物为口服小分子BET蛋白抑制剂联合JAK抑制剂；目前招募

未接受过JAK抑制剂治疗

的

骨髓纤维化

成人患者；年龄≥18岁；原发性骨髓纤维化（PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPV-MF)、原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF)，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状；DIPSS风险类别为

中危-1、中危-2或高危

；CT或MRI扫描显示

脾脏体积≥450cm3

（如果没有中心阅片，则使用当地阅片即可）；随机化前7天内平均TSS≥15（使用MFSAF v4.0测量，计算平均评分需要至少4/7项TSS评估）；

外周血原始细胞

，筛选时必须进行外周血原始细胞评估；过去4周内未使用生长因子或输血的情况下血小板计数≥100×109/L；排除既往接受过任何JAK抑制剂或溴结构域和超末端结构域（BET）抑制剂治疗；全国多中心。

研究中心

天津

北京

浙江杭州、温州

江苏南京、南通

辽宁沈阳、大连

福建福州

重庆

山东烟台、济南

吉林长春

广东广州

湖北武汉

安徽合肥

云南昆明

上海

江西南昌

内蒙古呼和浩特

具体启动情况以后期咨询为准

试验名称

一项评价pelabresib（DAK539）和芦可替尼 VS 安慰剂和芦可替尼治疗未接受过JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化成人患者的III期随机、双盲、活性对照研究。

试验药物

骨髓纤维化（MF）是一种罕见的骨髓增殖性肿瘤（MPN），临床表现为血细胞进行性下降、肝脾肿大、全身症状（如乏力、盗汗、体重减轻、发热、骨痛等），且转化为急性髓系白血病（AML）风险极高。由于起病隐匿、症状复杂，

多数患者在确诊时已处于中晚期，疾病负担较重

。目前，骨髓纤维化尚无根治性治疗手段，临床治疗目标主要集中于缓解症状、延缓疾病进展、提高生活质量。

pelabresib（DAK539，别名CPI-0610）是诺华研发的

口服小分子BET蛋白抑制剂

。BET蛋白在调节参与肿瘤信号转导的特定基因转录中起着关键作用。通过抑制BET蛋白，pelabresib可以改变骨髓纤维化病理生物学的关键环节，包括巨核细胞分化和增殖，并通过核因子κB（NF-kB）信号通路减少促炎细胞因子的表达。小鼠骨髓纤维化模型的临床前研究表明，BET抑制不仅降低了促炎细胞因子的水平和脾脏体积，还减轻了骨髓纤维化。当BET抑制与JAK抑制剂疗法（如芦可替尼）结合使用时，这些益处进一步增强，表明

通过协同下调JAK驱动的肿瘤活性和BET驱动的促炎信号实现了协同效应

。

芦可替尼（Ruxolitinib）是一种

选择性JAK抑制剂

，属于小分子靶向药物，由Incyte公司研发，诺华（Novartis）等公司进行商业化。该药于2011年首次获美国FDA批准上市，2017年在国内获批上市，是目前临床应用最广泛的JAK抑制剂之一。该药已在全球多个国家获批用于治疗骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症继发骨髓纤维化（PPV-MF）和原发性血小板增多症继发骨髓纤维化（PET-MF）。

2025年3月，《Nature Medicine》发表了一项Pelabresib联合芦可替尼治疗骨髓纤维化患者的

全球III期临床研究结

果。

MANIFEST-2是一项全球性、III期、随机、双盲、阳性对照研究，旨在比较Pelabresib联合芦可替尼与安慰剂联合芦可替尼在未接受过JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中的疗效和安全性。入组患者为确诊为骨髓纤维化（原发性、继发于真性红细胞增多症或血小板增多症）、未接受过JAK抑制剂治疗、DIPSS评分≥中危-1、血小板计数≥100×10^9/L、脾脏体积≥450cm³、至少两项症状评分≥3或总症状评分（TSS）≥10。

疗效结果显示：Pelabresib联合芦可替尼组

65.9%的患者在第24周达到脾脏体积减少≥35%

，显著高于安慰剂联合芦可替尼组的35.2%。

此外，第24周时TSS绝对变化的关键次要终点显示，两个治疗组的患者

均有显著改善

，且Pelabresib联合芦可替尼组相较于安慰剂联合芦可替尼组有更优获益趋势。Pelabresib联合芦可替尼组TSS的绝对变化为-15.99，安慰剂联合芦可替尼组为-14.05。TSS50的实现率分别为52.3%和46.3%。

与安慰剂联合芦可替尼组相比，

更多比例的患者在使用Pelabresib联合芦可替尼后达到血红蛋白（Hg）应答

，且治疗组间随时间推移的血红蛋白水平差异持续存在；联合治疗组在降低炎症因子（如TNF、IL-6和IL-8）水平方面优于单药治疗组。

在安全性方面，联合治疗组的不良事件发生率与单药治疗组相当，最常见的治疗相关不良事件为

血小板减少症

和

贫血

，发生率分别为52.8%（13.2%≥3级）vs 37.4%（6.1%≥3级）和44.8%（23.1%≥3级）vs 55.1%（36.5%≥3级）。联合治疗组的≥3级不良事件发生率低于单药治疗组。

总之，pelabresib联合芦可替尼治疗提供了显著的临床获益，使脾脏反应这一主要终点指标获得统计学意义的显著改善，并在骨髓纤维化的其他关键标志（包括症状控制、促炎细胞因子水平及骨髓形态学）方面均呈现改善趋势。

研究药物：

pelabresib（DAK539）联合芦可替尼（III期）

试验类型：

对照试验（VS 安慰剂联合芦可替尼）

适应症：

骨髓纤维化

用药周期

pelabresib（DAK539）的用法用量：口服给药；用药时程：多次给药。